Figlia di Vannozza Cattanei e di Rodrigo Borgia, poi Papa con il nome di Alessandro VI, nacque  Subiaco il 18 aprile 1480.
Terzogenita  unica femmina tra i fratelli Juan, Cesare e Jofrè aveva un ascendente particolare  su suo padre che durante una sua assenza le affidò i compiti di Vice-Papa e di governatrice di Nepi e Sermoneta.
A 13 anni venne data in sposa a Giovanni Sforza di Pesaro in cambio dell’appoggio che il Cardinale Ascanio Sforza avrebbe dato al padre per ottenere il pontificato. Visse per qualche anno fra Roma e Gradara, contesa fra il padre, alleato con gli Spagnoli ed il marito alleato con i Francesi, finchè il suo matrimonio non fu annullato con un decreto all’età di  18 anni.  Si sposò successivamente con  Alfonso d’Aragona, duca di Bisceglie, figlio illegittimo di Alfonso II di Napoli. Purtroppo, anche questo nuovo matrimonio celebrato il  21 luglio 1498 in Vaticano terminò in breve tempo. Solo due anni dopo il duca venne assassinato su incarico del fratello di Lucrezia, Cesare detto il Valentino.

Nell’agosto del 1500 venne nominata da suo padre governatrice di Nepi.  Successivamente la famiglia decise di darla in sposa ad Alfonso d’Este di Ferrara, primogenito del Duca Ercole I.
A 21 anni partorì il suo primogenito.  Pesanti accuse le furono mosse contro, accuse di dissolutezza e  incesto con il fratello. Sebbene la famiglia d’Este insorse contro questo progetto Lucrezia, con  un  grande corteo il 2 febbraio 1502 entrò a Ferrara.
La sua condotta, nei diciassette anni successivi, risultò molto più tranquilla, rispetto agli anni romani. Dedita a pratiche religiose, a ritiri spirituali ed a esercizi di penitenza morì di parto il 24 giugno a soli 29 anni dopo aver dato alla luce 7 figli.